생애를 통하여 계속 쓰이는 신경세포를 지키는 오토파지(2/2)

미토콘드리아

 

생애를 통하여 계속 쓰이는 신경세포를 지키는 오토파지(2/2)

-알츠하이머병, 파킨슨병 등-

 

 

 

 

단백질은 응집하면 세포독성을 가진다.

 

단백질에는 응집하여 덩어리를 만들기 쉬운 것이 있다. 응집성 단백질은 세포독성을 가지는 때문에 그것이 축적되면 세포의 기능이 저하되어 질환의 원인이 된다. 예를 들면　α1-안티트립신은 간장세포가 만들어 혈액에 분비하는 단백질인데 이것에 Z변이라는 변이가 일어나면 응집하기 쉬워진다.

이 ATZ라 불리는 변이 단백질의 응집덩어리가 간장의 세포에 축적되면 간변성을 일으킨다. 우리들은 오토파지가 ATZ를 선택적으로 분해하고 있음을 밝혔다. 그러나 응집한 ATZ의 축적에 의해서 간변성을 일으키게 한 마우스로 오토파지의 작용을 활발히 하자 세포 중의 ATZ의 양이 줄고 증상이 경감되는 것을 미국의 그룹이 보고하였다.

오토파지는 응집성 단백질을 선택하여 분해함으로써 그것이 일으키는 질환의 방어기구로서 작용하고 있다고 생각된다. 단백질의 분해에는 프로테아솜도 작용하고 있는데 응집한 단백질의 경우 입체구조를 풀어도 끈 모양(狀)으로 하여 하나씩 분해하는 푸로테아솜보다 둥글게 싸서 분해되는 오토파지 쪽이 효율이 좋을 것이다.

자신의 의사와는 무관하게 신체가 마음대로 움직이는 불수의운동이나 치매 등의 증상을 나타내는 신경변성질환의 헌팅톤병(Huntington's disease=대뇌중심부에 있는 선조체미상핵(線条体尾状核)의 신경세포가 변성, 탈락함으로써 진행성인 불수의운동（舞踏様運動、chorea（그리스어에서 춤을 의미함）、인지저하, 정동장해 등의 증상이 나타나는 염색체우성유전병에는 아미노산의 일종인 글루타민(glutamine)이 길게 이어진 포리그루타민쇄를 함유한 단백질이 신경세포에 축적되어 있다. 이 이상한 단백질도 응집하기 쉽다.

우리들은 오토파지가 포리글루타민쇄(鎖)를 함유한 단백질도 선택적으로 분해하고 있다는 것을 밝혔다. 그러나 오토파지에 의한 분해는 단백질이 응집하기 전부터 시작하고 있었다. 이것은 통설을 뒤집는 발견이다.

오토파지는 응집하기 쉬운 단백질을 덩어리가 형성되기 전에 발견하여 분해함으로써 세포에 장해를 주는 것을 미연에 방지하고 있는지 모른다. 응집하기 전에 오토파지가 유도되는 메커니즘을 찾고 있다.

응집하기 쉬운 단백질을 오토파지가 선택적으로 분해하고 있다는 보고는 우리들의 연구 이외에서도 나오고 있다. 알츠하이머병에서는 아미로이드β페프치드라고 하는 단백질의 단편(斷片)이나 다우라고 하는 단백질이 신경세포에 축적한다. 그에 수반하여 세포사가 일어나 인지능력이 서서히 저하하여 진행하면 운동기능에도 장해가 난다.

아미로이드β페프치드도 응집을 만들기 쉬운 단백질이다. 알츠하이머병을 발증하도록 유전자를 개변한 마우스로 오토파지의 작용을 활발하게 하면 발증이 억제되었다고 한다. 이것은 오토파지가 응집한 아미로이드β페프치드나 다우를 선택적으로 분해함으로써 알츠하이머병의 발증을 막고 있을 가능성을 나타내는 것이다.

 

손상된 미토콘드리아를 제거하여 파킨슨병을 막는다.

 

신경변성질환 중에는 오토파지로 작용하는 유전자의 변이가 발증에 관련되어 있다고 알고 있는 것이 있다. 그 하나가 파킨슨병이다.

파킨슨병은 뇌에 있는 도파민이라는 신경전달물질을 만드는 신경세포가 죽어버리는 질환으로 신체가 마음대로 움직이지 않고 자신의 의사와는 관계없이 수족이 떨린다고 하는 운동장해가 일어난다. 형제자매나 친자 등 혈연자에 발증자가 있는 가족성 그 밖의 고발성(孤發性)으로 나누이고 있다. 유전학의 발전에 따라 환자의 유전자를 망라하여 조사함으로써 어느 유전자의 변이가 그 질환의 발증에 관계하고 있는지를 알게 되어 있다.

유전성이 있는 쪽이 밝히기 쉬워서 가족성 파킨슨병의 발증에 관계하고 있는 유전자의 탐색이 행해졌다. 그 결과 준텐도대학의 핫도리노부다카(服部信孝) 씨 등이 1998년 세계의 선구로서 가족성 파킨슨병의 책임유전자를 발견하여 파킨((PRKN)이라고 명명했다. 발견 시에는 PRKN이 어떤 기능을 가지고 있는지를 몰랐었는데 2004년에 가족성 파킨슨병의 책임유전자로서 발견된 PINK1와 함께 오토파지로 작용하는 것이 후에 밝혀졌다. 손상한 미토콘토리아가 오토파지에 의하여 선택적으로 제거되고 있음을 앞에서 말하였다. PRKN과 PINK1이 코드하는 단백질은 손상미토콘토리아에 분해의 눈금인 유비키틴 (ubiquitin=76내의 아미노산으로 된 단백질로서 다른 단백질의 수식에 쓰이어서 단백질 분해, DNA수복, 번역조절, 시그널 전달 등 여러 가지 일을 함)을 붙이는 작용을 담당하고 있었다.

PRKN 혹은 PINK1에 변이가 있으면 유비키틴이 바르게 붙지 않는다. 그러면 손상 미토콘드리아가 제거되지 않고 세포내에 축적되어 간다. 미토콘토리아는 세포활동에 필요한 에너지를 만드는 오르가네라(세포소기관)이다. 손상하면 에너지를 만들 때에 발생하는 독성이 있는 활성산소가 새어나와 세포를 상처 낸다. 손상 미토콘토리아가 축적함으로써 세포의 기능이 저하하고 파킨슨병을 일으킨다는 발증 메커니즘을 알았다.

오토파지는 손상한 미토콘토리아를 제거함으로써 파킨슨병의 발증을 막고 있다고 생각된다.

 

유전자 질환과 책임유전자

 

PRKN은 누구나 가지고 있는 유전자로서 이 유전자를 가지고 있다고 해서 파킨슨병에 걸리는 것은 아니라는 데는 주의가 필요하다. 파킨슨병이 되는 것은 변이가 일어난 PRKN을 가지고 있을 경우이다. 파킨슨병에 있어서의 PRKN와 같이 변이가 일어나면 특정한 질환을 일으키는 유전자를 그 질환의 <책임유전자> 혹은 <원인유전자>라 부른다. <암유전자>라는 말이 있는데 좋은 표현이 아니라고 생각한다. 암유전자라고 하면 암을 발증시키는 유전자가 있다고 생각하는데 그렇지 않다. 누구나 가지고 있는 유전자로 그 유전자에 변이가 일어나면 암을 발증시킨다.

암유전자라고 부르는 것은 변이를 일으킨 유전자이다.

전문적으로는 변이가 일어나지 않은 원래의 유전자를 <암원유전자>라 불러서 구분하고 있다. 일반을 향해서는 <암의 책임유전자>라고 말하는 것이 적절할 것이다.

<유전자질환>도 오해하는 일이 많다. 유전자질환이란 유전자의 변이가 원인으로 발증하는 질환의 총칭이다. 유전이라는 말 때문인지 유전자질환은 모두가 어미에서 자식에게로 유전한다고 생각하고 있지만 유전하지 않는 것도 있다.

또 유전자의 변이가 원인이 되어 발증한다고 해도 1개의 유전자의 변이에 의해서 발증하는 것, 복수의 유전자의 변이에 의하여 발증하는 것, 환경요인과 조합되어서 발증하는 것 여러 가지이다.

그래서 최근에는 유전자질환이라 하지 않은 것도 포함하여 매우 많은 질환의 발증으로 유전자의 변이가 관계하고 있다는 것이 밝혀지고 있다. 질환의 원인은 매우 복잡 다양한 요인이 관련되어 있다. 그런 가운데서 세포레벨의 균형을 취하고 있는 구조가 오토파지이다.*

 

해설자= 요시모리 다모쓰(吉森 保)（오사카대학대학원 교수)

요시모리 다모쓰(吉森 保, 1958년 9월 3일 - ）일본생물학자. 오사카대학 명예교수. 주된 업적은 포유류 오토파지의 분자구조와 생리기능 연구.

 

일본어원문=アルツハイマー、パーキンソン…生涯使い続ける神経細胞を守るオートファジー

출처=https://news.yahoo.co.jp/articles/aed6227372--=